每週一次的糖胖症針劑注射藥物越來越多種，如果將兩種同樣都是每週一次超長效藥物，但是機轉不同的藥物合併使用，會不會有更好的效果呢？胰淀素Amylin如何在這個新聯合用藥中扮演其角色，與它如何鹹魚翻身呢？2023年06月在期刊「柳葉刀」發表的文章告訴我們新聯合用藥(CagriSema)強度，糖化血色素HbA1C下降幅度達-1.3%，體重下降幅度更達–15·6%！
強強聯合的腸泌素Incretin與胰淀素Amylin
目前由於製藥技術越來越先進，以往許多「胜肽類藥物」從每日需要兩次或多次注射，到每日一次注射的長效，到每週一次注射的超長效，確實方便許多糖胖症的病友，畢竟注射型藥物跟口服型藥物還是不同，需要一些準備才能注射，如果能夠每週注射一次，當然是更方便！而腸泌素Incretin與胰淀素Amylin目前也都有超長效劑型的出現，效果也很強，可謂強強聯合/長長聯合。此藥物CagriSema就是胰淀素Amylin類似物中的Cagrilintide，加上腸泌素Incretin中的Semaglutide合併藥物，取兩個藥物的字頭取名。
腸泌素Incretin簡介
腸泌素Incretin一般有分GLP-1, GLP-2, GIP，不過因為在糖胖症病友中比較缺乏的是GLP-1與GIP，尤其以GLP-1(Glucagon-like peptide-1)為主，所以一般開發藥物在腸泌素Incretin這個大類中也是以此為主。Semaglutide也是屬於GLP-1 RA。
而最主要的GLP-1依照結構可分為人體類似的GLP-1為基礎的異構物(GLP-1 based analogues)與以自然界的希拉毒蜥(Heloderma suspectum)唾液取得 exendin-4再行修飾的胜肽(Exendin-4 based peptides)，與人體類似的自然過敏機會少。另外有以藥效長短分，有長效型/超長效(一天一次～一週一次)與短效型(一天兩次)，自然長效型/超長效較方便，控制整天血糖也較方便，而短效型則以控制飯後血糖為主。也有以分子大小分為小分子與大分子，一般小分子比較能進入大腦作用，抑制食慾與減肥的效果也較強，而大分子就比較沒有辦進入大腦作用。Semaglutide屬於人體類似的GLP-1、超長效（一週一次）、與能進入大腦作用的小分子。
胰淀素Amylin的前世今生
胰淀素Amylin相較於前述腸泌素Incretin的百花齊開，命運就坎坷的多了。胰淀素Amylin同樣作為內分泌胰腺的一部分發揮作用，和胰島素均由胰腺β 細胞產生，同樣作為在血漿中營養物（尤其是葡萄糖）出現的抑製劑，與胰腺β 細胞中的胰島素以大約 100:1（胰島素：胰淀素）的比例 共同分泌，也與腸泌素Incretin有類似作用，通過減緩胃排空和促進飽腹感在血糖調節中發揮作用，從而防止餐後血糖水平飆升。
胰淀素Amylin的藥物開發可謂一波多折，最早由成立於 1987 年，Amylin 製藥公司，一家生物製藥公司製造，總部位於加利福尼亞州聖地亞哥。該公司從事治療糖尿病、肥胖症和其他疾病的候選藥物的發現、開發和商業化。Amylin 生產三種藥物：Symlin（普蘭林肽醋酸鹽）、Byetta（艾塞那肽）和 Bydureon（艾塞那肽緩釋劑） 資料來源。
其中Symlin（Pramlintide）就是一種胰淀素Amylin類似物，而Byetta（艾塞那肽）和 Bydureon（艾塞那肽緩釋劑）則是腸泌素Incretin的短效與超長效劑型，在當時可謂前景看好，同一間公司就有胰淀素Amylin類似物，與腸泌素Incretin的短效與超長效劑型，2002年，禮來公司與Amylin簽署了價值3.25億美元的協議，合作開發艾塞那肽。當時GLP-1作用只有幾分鐘，Exendin-4 base peptide的Byetta效果可達幾小時，當時已經遠遠多了很多，也證實能控制青少年肥胖，可惜真的推到市面上時就不是這樣順利，如果有看過Byetta的醫師就知道一天要打兩針比較麻煩。而後來開發的Bydureon雖然是超長效劑型，藥效更長，可每週一次，但是光混合乾粉與注射劑，再皮下注射到身上，可能連護理師都需要學一下注射方式，跟現在的超長效劑型注射方式相比，可說複雜許多。而胰淀素Amylin類似物的Symlin（Pramlintide）雖然可以核准用於第一型糖尿病，但是競爭的胰島素insulin當時也是如火如荼的開發。
而Amylin製藥公司的命運也跟藥物的開發與推廣一樣起伏，一開始被禮來製藥公司收編，後續在2012年7月，百時美施貴寶BMS宣布將以53億美元從禮來製藥公司收購Amylin製藥公司，作為收購的一部分，同時阿斯利康AZ支付了 34 億美元現金，使 Amylin成為現有 百時美施貴寶BMS/阿斯利康AZ糖尿病合資企業的全資子公司。再隔一年2013年12月，阿斯利康AZ收購了百時美施貴寶BMS在糖尿病合資企業中的股份，並因此成為所有前Amylin產品和業務的唯一所有者，包括俄亥俄州西切斯特的製造工廠。自此以Amylin這個身體胜肽命名的製藥公司，Amylin製藥公司就此消失。資料來源。
後續是諾和諾德 (Novo Nordisk) 開發的Cagrilintide，則是Amylin 的另一種長效類似物，可達每週一次，目前與該公司的Semaglutide合併研究，即為CagriSema，也就是今天主角。
柳葉刀期刊文章簡介
以上背景介紹可知這三十多年來胜肽類藥物開發的歷史與艱辛，而2023年美國糖尿病學會ADA年會有專家評論說，2023年是胜肽類藥物的豐收年，許多藥物如超長效GLP-1 RA(胰妥讚Ozempic, Wegovy, 成分為Semaglutide)、口服GLP-1 RA(Rybelsus, 成分為Semaglutide)、雙生腸泌素(Tirzepatide, dual GIP/GLP-1 receptor agonist)、與複合Amylin+GLP-1 RA的CagriSema等均在今年年會上發布重大成果，對於目前的糖胖症病友，與未來可能指數型成長的糖胖症病友群，可說是福音。
柳葉刀研究方法是為期 32 週的多中心、雙盲 2 期試驗在美國 17 個地點進行。患有第 2 型糖尿病且 BMI 為 27 kg/m 2或更高，且服用二甲雙胍Metformin聯合或不聯合 SGLT2 抑製劑的成人，被隨機分配 (1:1:1) 至三個藥物
- 每週一次皮下注射 CagriSema
- 每週一次皮下注射索馬魯肽Semaglutide
- 每週一次皮下注射卡格里林肽Cagrilintide（全部升級至 2 .4毫克）
上圖可見糖化血色素HbA1C的降幅，單獨的Cagrilintide綠色降低達-0.9%，單獨的Semaglutide藍色降達-1.8%，幅度都遠高於一般糖尿病藥降低達-0.5%，而複合的CagriSema紅色降幅更大，可達到-2.2%，已經跟胰島素降幅可以匹敵，但是CagriSema卻不是胰島素，也就是沒有體重增加與較無低血糖風險。
上圖可見體重降幅，單獨的Cagrilintide綠色降低達-8.1%，單獨的Semaglutide藍色降達-5.1%，在糖胖症病人中，相較於單獨只有肥胖者，這樣的降幅也是相當令人驚艷，而複合的CagriSema紅色降幅更大，達到-15.6%。一般可以拿到減肥適應症的藥物一般需要達到-5%，可知CagriSema的-15.6%的體重控制效果有多強！未來也許也會有往減肥適應症開發。
在近年來進階血糖監測技術越來越先進下，連續血糖監測也成為糖尿病藥物開發時的研究方式，上圖可見這三種藥物均在使用後讓範圍內血糖(Time in Range, 70-180mg/dL)綠色長條的比例提升許多，而其中CagriSema達到88.9%，也就是說在用了這個藥物可以讓使用者，接近九成的時間，血糖都控制在70-180mg/dL的範圍內，一般來說範圍內血糖TIR若升到70%，則糖化血色素HbA1C就可以降到7%，可以知道TIR高達九成表示血糖波動有多小，反應在長期血糖控制也會更好。
在不良事件方面，輕度或中度胃腸道不良事件最常見；沒有 2 級或 3 級低血糖的報告。沒有致命不良事件的報告。在第 32 週時分別是：
- CagriSema 組有 21 名（68%）參與者報告了不良事件
- 索馬魯肽組Semglutide有 22 名（71%）參與者報告了不良事件
- 卡格里林肽組Cagrilintide有 24 名（80%）參與者報告了不良事件
總結
胜肽類藥物的持續開發，讓糖尿病、糖胖症、甚至肥胖症病友，未來可以有更多方式去面對相關代謝性問題，腸泌素系列的開發，合併胰淀素Amylin類似物的開發，也正在持續中，未來我們有更強效（血糖與減肥效果更強）、更方便（一週僅需注射一次）、副作用更少（沒有嚴重低血糖、不會增加體重）的用藥！
